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華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院李星團隊揭示抗缺血性腦卒中新策略！

文章標題：SENP3-mediated deSUMOylation of c-Jun facilitates microglia-induced neuroinflammation after cerebral ischemia and reperfusion injury
發表期刊：ISCIENCE（IF 6.107）
合作客戶：華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院李星團隊


研究背景

缺血性卒中是世界各地致殘和死亡的主要原因，尚缺乏特異性的治療靶點。越來越多的證據表明，過度激活的小膠質細胞誘導的神經炎癥是腦缺血再灌注(I/R)損傷后神經元凋亡和腦損傷的重要因素，因此開發抑制神經炎癥的新型藥物可能有助于缺血性腦損傷的治療。據報道，SUMO蛋白酶SENP3在腦缺血中具有損傷神經元作用，但其是否在缺血性卒中后小膠質細胞誘導的神經炎癥中起關鍵調節作用仍有待進一步研究。

研究方法與結果分享

1、SENP3促進MAPK/AP-1信號通路，增強促炎因子的產生
數據顯示大腦I/R損傷后，SENP3以時間依賴性的方式急劇增加，隨后作者對SENP3在腦缺血后小膠質細胞誘導的神經炎癥中的作用進行了研究。用Ad-SENP3或Ad-shSENP3分別轉染原代小膠質細胞，結果表明SENP3上調進一步促進OGD/ R誘導的促炎基因表達，并抑制抗炎基因表達，而SENP3沉默得到了相反的結果，表明SENP3在OGD/R反應中促進小膠質細胞誘導的神經炎癥。通過檢測NF-kB和MAPK/AP-1信號通路的激活情況，作者發現在OGD/R處理的小膠質細胞中，SENP3作為一種正調節因子，選擇性地激活MAPK/AP-1通路，從而增強促炎因子的產生。

圖1. SENP3增強OGD/R后小膠質細胞中MAPK/AP-1信號的激活


2、小膠質SENP3缺失可減輕體外OGD/R后神經元的損傷

研究發現SENP3介導c-Jun的去SUMO化并激活AP-1信號，導致OGD/R治療后小膠質細胞中促炎因子水平升高。進一步研究SENP3對體外神經元損傷的影響，結果表明，小膠質細胞SENP3上調可顯著增加OGD/R誘導的神經元凋亡，而SENP3下調可明顯減少神經元凋亡；乳酸脫氫酶(LDH)測定結果顯示，小膠質細胞中SENP3上調可顯著增加LDH的釋放，而SENP3敲低與之相反。此外，CCK-8和WB實驗檢測結果顯示SENP3上調大大降低神經元活力和抗凋亡基因表達水平，SENP3下調則表現出相反的作用。表明小膠質SENP3缺失減輕了由小膠質過度激活引起的缺血性神經元損傷的神經毒性作用。
圖2. 小膠質細胞SENP3缺失可減輕OGD/R后與小膠質共培養神經元的損傷


3、小膠質細胞SENP3缺失可減輕缺血誘導的神經元凋亡，改善神經功能

最后，作者檢測了體內SENP3基因沉默對缺血性腦卒中的保護作用。利用AAV2/6干擾載體特異性敲低Cx3cr1-Cre小鼠小膠質細胞中的SENP3，結果顯示SENP3敲低顯著降低了腦I/R損傷海馬和大腦皮層的凋亡細胞數量，明顯減少腦缺血后腦梗死體積，并減輕神經功能缺陷。行為學測試進一步證明SENP3干擾治療可恢復腦缺血導致的神經功能障礙，改善認知，有效保護缺血性梗死。

圖3. 小膠質SENP3缺失可減輕缺血誘導的神經元凋亡，改善神經功能



結論
本研究證明SENP3通過介導c-Jun的去類泛素化修飾激活MAPK/AP-1信號，從而增強促炎細胞因子和趨化因子的表達，最終導致腦缺血后神經過度炎癥和神經元凋亡，敲低SENP3可通過抗神經炎癥作用有效減輕腦I/R損傷，改善神經功能。提示干預SENP3表達或其與c-Jun的相互作用可能是治療缺血性卒中的潛在策略。

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