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廣州醫科大學附屬腫瘤醫院蔣麗麗/楊建安團隊揭示PI16在抑制膀胱癌轉移中的重要作用

2023年7月31日，廣州醫科大學附屬腫瘤醫院蔣麗麗、楊建安研究團隊在Cellular & Molecular Biology Letters，IF 8.3上在線發表了題為“Peptidase inhibitor (PI16) impairs bladder cancer metastasis by inhibiting NF-κB activation via disrupting multiple-site ubiquitination of NEMO”的文章。研究表明，PI16通過抑制腫瘤生長和轉移在BLCA中發揮腫瘤抑制作用，PI16可能作為轉移性BLCA的潛在生物標志物。

膀胱癌(BLCA)是發生在膀胱粘膜上皮的常見惡性腫瘤，由于疾病的侵襲性進展和早期轉移，導致BLCA患者預后較差。因此，迫切需要確定負責轉移性BLCA的關鍵分子機制，以提高早期診斷和治療。肽酶抑制劑16 (PI16)是一種富含半胱氨酸的蛋白，廣泛表達于人體組織中。研究表明，PI16參與細胞外基質調控，是一種腫瘤抑制基因，可作為前列腺癌新的獨立預后標志物。然而，PI16在BLCA進展中的作用尚需探究。

1、PI16在體內外抑制BLCA的致瘤性和轉移進展

研究發現BLCA中PI16的下調與患者預后不良相關，為進一步證實PI16的生物學作用，作者使用了小鼠體內模型。IVIS成像顯示，PI16過表達抑制腫瘤生長，而PI16敲低促進腫瘤生長；過表達PI16的腫瘤生長速度較慢，體積更小/更輕，PI16敲除的腫瘤更大/更重,且具有高度侵襲性。在轉移模型中，注射過表達PI16細胞的小鼠很少發生肺轉移，而注射了敲低PI16細胞的小鼠有更多的轉移，提示PI16在體內抑制BLCA的侵襲和轉移。在體外，作者建立了穩定的PI16過表達或敲低的T24和5637細胞，發現過表達PI16抑制細胞活力和生長，而敲低PI16促進細胞活力和生長，且增加侵襲性。此外，過表達PI16抑制了小管的形成，而敲低PI16促進了HUVEC的遷移，表明PI16抑制BLCA在體外的遷移和侵襲。綜上，PI16在體內和體外均能抑制BLCA細胞的致瘤性、血管生成、侵襲和轉移，PI16可能在BLCA中起腫瘤抑制作用。

2、PI16通過阻斷ANXA1依賴性NEMO泛素化抑制NF-κB信號傳導

作者研究發現過表達PI16可以抑制NF-κB信號傳導，而敲低PI16激活NF-κB信號傳導。共免疫沉淀(co-IP)和質譜分析鑒定出ANXA1是與PI16相互作用的蛋白，ANXA1敲低可減弱PI16介導的NF-κB抑制，但ANXA1和NEMO蛋白水平不隨PI16的表達而改變。據報道，沉默ANXA1可以阻止NEMO與RIP1之間的相互作用，進而抑制NF-κB的激活。作者研究發現PI16與NEMO相互作用，NEMO識別K63和M1連接的多泛素化，這對于激活NF-κB信號傳導至關重要。K63-Ub和M1-Ub隨著PI16過表達而減少，但隨著PI16敲低而增加，而ANXA1敲低挽救了這種減少。Co-IPs顯示過表達PI16降低NEMO K63-Ub和M1-Ub，ANXA1敲低補充NEMO K63-Ub和M1-Ub。此外，下調ANXA1可減輕PI16過表達導致的運動性和侵襲性降低。綜上，PI16通過依賴ANXA1的NEMO多位點泛素化抑制NF-κB信號傳導。

3、PI16通過抑制LUBAC表達抑制NEMO泛素化和NF-κB活化

K63連接的泛素化招募線性泛素組裝復合物( LUBAC )，產生M1連接的泛素化。LUBAC結合NEMO，誘導IKK復合物改變并激活NF-κB信號激活。研究發現HOIP、HOIL-1和Sharpin隨著PI16過表達而降低，而隨著PI16敲低而升高，ANXA1的下調挽救了這種減少。LUBAC抑制劑HOIPIN-8以劑量依賴的方式降低PI16敲除引起的NF-κB活化，HOIPIN-8還能抑制PI16敲低引起的運動和侵襲，表明LUBAC介導了PI16抑制的NF-κB和運動和侵襲。綜上所述，PI16作為BLCA的抑制因子，通過ANXA1依賴性抑制NEMO K63和M1泛素化，抑制NF-κB，最終抑制侵襲和轉移。

本研究發現PI16通過ANXA1依賴的NEMO泛素化抑制NF-κB的活性，在抑制BLCA腫瘤的發展和轉移過程中發揮重要作用。這些發現為轉移性BLCA的分子機制提供了有價值的見解，并提示PI16可能是一個有前途的診斷和治療靶點，進一步研究PI16在BLCA中的作用將有助于開發新的治療策略。