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動脈粥樣硬化新靶點｜香港中文大學田小雨教授團隊揭示內皮細胞SIRT3在AS中的保護作用

2024年(nian)1月17日，香港(gang)中文大學田小雨教授團隊在(zai)(zai)Adv. Sci.（IF 15.1）上在(zai)(zai)線發表了(le)題為(wei)“Role of Argininosuccinate Synthase 1 -Dependent L-Arginine Biosynthesis in the Protective Effect of Endothelial Sirtuin 3 Against Atherosclerosis”的研(yan)究成果。研(yan)究證明了(le)內(nei)皮細胞SIRT3在(zai)(zai)動脈粥樣硬化中的(de)(de)保護作用(yong)，也表明SIRT3誘導的(de)(de)ASS1去(qu)乙酰化對精氨酸(suan)合成具有關(guan)鍵作用(yong)。

研究背景

動脈粥樣(yang)硬化是由(you)高脂血(xue)癥引起的(de)內皮(pi)細胞(EC)功能障礙(ai)和血(xue)管炎癥造成的(de)。已有研(yan)究表(biao)明(ming)，蛋白質翻譯后修(xiu)飾在動脈粥樣(yang)硬化發病(bing)機制中具有重要作用。Sirtuin 3 (SIRT3)是一種線粒體去乙酰化(hua)酶，體外或體內抑(yi)制SIRT3可(ke)導(dao)致(zhi)線(xian)粒體以(yi)及一些非線(xian)粒體蛋白(bai)的(de)超(chao)乙酰(xian)化(hua)，影響(xiang)蛋白(bai)質功能和(he)激活，因此被認為是心血管(guan)疾(ji)病(bing)的(de)潛在治療靶點。然而，內皮細胞(bao)SIRT3在動脈粥樣硬化(hua)中的(de)具(ju)體作用仍然知(zhi)之甚少。

研究結果

1、內皮細胞SIRT3的缺(que)失加劇小鼠動脈粥樣硬化斑塊的形(xing)成

為研(yan)究內皮細胞(bao)SIRT3在動脈粥樣(yang)硬化(hua)中(zhong)的作用，研(yan)究人員構建了(le)內皮選擇(ze)性SIRT3敲(qiao)除小鼠(Sirt3^EC-KO)和野生型小鼠(Sirt3^EC-WT)，并通過注射AAV8-PCSK9以及為期12周的高(gao)膽(dan)固醇飲食(shi)以誘導(dao)小鼠實驗性動脈粥(zhou)樣(yang)硬化，病毒注射后PCSK9的表(biao)達(da)明顯增加(jia)，同時小鼠肝臟中低(di)密度(du)脂蛋白受體(LDLR)水平(ping)降(jiang)低(di)。結果顯示Sirt3^EC-KO小鼠(shu)的血清(qing)甘油三酯水平略(lve)高于Sirt3^EC-WT小(xiao)鼠，而血清總膽固醇水平、低密(mi)度脂蛋白膽(dan)固醇(LDL-c)、高密度脂(zhi)蛋白(bai)膽固(gu)醇(HDL-c)無顯著差異。此外，Sirt3^EC-KO小鼠動(dong)脈粥(zhou)樣(yang)硬(ying)化(hua)斑塊形(xing)成(cheng)增加，膠(jiao)原蛋白含量明顯降低，表明選擇(ze)性敲除內(nei)皮細胞中的(de)Sirt3加劇了(le)動(dong)脈粥(zhou)樣(yang)硬(ying)化(hua)斑塊的(de)形(xing)成(cheng)。進一步研(yan)究(jiu)表明，Sirt3^EC-KO小鼠斑塊局部的巨噬細胞(bao)(bao)浸潤和炎(yan)癥(zheng)反應(ying)顯著升高，表明內皮細胞(bao)(bao)SIRT3的缺(que)失誘導了更嚴重的血管炎(yan)癥(zheng)。

2、內皮細胞SIRT3通過ASS1的去乙(yi)酰(xian)化(hua)調(diao)控L-精氨酸生物合成

為了(le)解SIRT3如何調節血管(guan)穩態，研究人員進(jin)一步探索了(le)SIRT3的靶(ba)點。首先研究了(le)幾種EC類(lei)型中(zhong)蛋(dan)白(bai)質的乙酰化，在Sirt3^EC-KO小鼠肝臟分離的(de)ECs中，研究(jiu)(jiu)人員(yuan)觀察到在SIRT3蛋白缺失的(de)情(qing)況下乙(yi)酰化(hua)賴氨酸(簡稱Ac-K)普遍增加，并且(qie)在不同類型(xing)的(de)細胞中抑制SIRT3表達，均導(dao)致線粒(li)體蛋白超乙(yi)酰化(hua)。接下來(lai)，研究(jiu)(jiu)人員(yuan)通過代謝組學分析探究(jiu)(jiu)了線粒(li)體蛋白乙(yi)酰化(hua)改變如何影響(xiang)EC代謝，發現(xian)與野生型(xing)對照相比，Sirt3^EC-KO小鼠血清中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)L-精(jing)(jing)(jing)(jing)氨(an)酸(suan)(suan)濃度顯著降低(di)，提示(shi)SIRT3的(de)(de)(de)靶(ba)點(dian)可能(neng)參與調節(jie)精(jing)(jing)(jing)(jing)氨(an)酸(suan)(suan)生(sheng)物合成(cheng)(cheng)或精(jing)(jing)(jing)(jing)氨(an)酸(suan)(suan)分解代謝，而精(jing)(jing)(jing)(jing)氨(an)酸(suan)(suan)可用(yong)性(xing)降低(di)一(yi)直被認為是內(nei)皮功能(neng)障礙和動脈粥樣硬(ying)化斑塊形成(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)關(guan)鍵因素。ASS1是負責(ze)催化瓜氨(an)酸(suan)(suan)生(sheng)物合成(cheng)(cheng)精(jing)(jing)(jing)(jing)氨(an)酸(suan)(suan)的(de)(de)(de)限速酶，在(zai)(zai)(zai)ECs的(de)(de)(de)線粒體中(zhong)(zhong)(zhong)含(han)量(liang)豐富。重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)是，在(zai)(zai)(zai)HUVECs中(zhong)(zhong)(zhong)，ASS1的(de)(de)(de)沉(chen)默導(dao)致精(jing)(jing)(jing)(jing)氨(an)酸(suan)(suan)濃度的(de)(de)(de)降低(di)。以(yi)上(shang)說明ASS1可能(neng)是EC中(zhong)(zhong)(zhong)SIRT3的(de)(de)(de)重(zhong)要(yao)新功能(neng)靶(ba)點(dian)，并進一(yi)步證實了ASS1乙(yi)酰化狀態(tai)受SIRT3的(de)(de)(de)調節(jie)，SIRT3調節(jie)內(nei)皮細胞中(zhong)(zhong)(zhong)ASS1乙(yi)酰化及其(qi)在(zai)(zai)(zai)精(jing)(jing)(jing)(jing)氨(an)酸(suan)(suan)生(sheng)物合成(cheng)(cheng)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)酶活性(xing)。

3、補充(chong)L-精(jing)氨酸可減輕SIRT3缺陷小鼠的動脈粥樣(yang)硬化

研究人員(yuan)進一步發(fa)現SIRT3通過L-精(jing)氨(an)酸(suan)(suan)調節內皮細胞NO和氧化還原狀態(tai)，抑制SIRT3-ASS1增(zeng)(zeng)強內皮炎癥，表明依賴于ASS1的精(jing)氨(an)酸(suan)(suan)生物合成不僅對(dui)(dui)NO的生物利(li)用(yong)度(du)至關重要(yao)(yao)，而且對(dui)(dui)ECs中(zhong)NO的抗炎作用(yong)也至關重要(yao)(yao)，而這種抗炎作用(yong)是由(you)SIRT3依賴性脫乙酰作用(yong)維持(chi)的。研究人員(yuan)進一步探究了(le)在體內恢復精(jing)氨(an)酸(suan)(suan)水(shui)平對(dui)(dui)挽救(jiu)動脈粥樣硬化中(zhong)SIRT3缺失引起的血管病理的作用(yong)，發(fa)現L -精(jing)氨(an)酸(suan)(suan)處理增(zeng)(zeng)加了(le)Sirt3^EC-WT和Sirt3^EC-KO小鼠血液循環中L -精氨酸的濃(nong)度，顯著減少了Sirt3^EC-KO小鼠動脈粥樣硬化(hua)斑(ban)塊形(xing)成，同時(shi)促使(shi)膠(jiao)原和(he)α-SMA表達增加，此外斑(ban)塊區域的(de)巨噬細(xi)胞(bao)浸潤和(he)炎癥反應顯著減少。經過(guo)L-精(jing)氨酸處(chu)理的(de)Sirt3^EC-WT小鼠(shu)中(zhong)Nos3的表達(da)顯著增(zeng)加(jia)，而eNOS磷酸化沒有太大變化，這表明精氨(an)(an)酸水平(ping)和(he)ASS1活性(xing)可(ke)能(neng)有助于(yu)穩定ECs中(zhong)的eNOS。以上結果表明，內皮細胞(bao)SIRT3缺失導(dao)致(zhi)的斑塊(kuai)形(xing)成增(zeng)強(qiang)、斑塊(kuai)不穩定和(he)血管炎(yan)癥加(jia)劇(ju)可(ke)能(neng)是由于(yu)內皮細胞(bao)中(zhong)ASS1介(jie)導(dao)的精氨(an)(an)酸合成受(shou)損(sun)。

小結

本研(yan)究為內皮細胞SIRT3通過介導ASS1去乙酰化(hua)維(wei)持血管穩態和預防(fang)動脈粥樣硬(ying)化(hua)的(de)(de)作用(yong)提供(gong)了(le)新的(de)(de)見解。ASS1負責(ze)從(cong)頭開(kai)始(shi)的(de)(de)精(jing)氨酸(suan)生物(wu)(wu)合成，這(zhe)突出了(le)精(jing)氨酸(suan)生物(wu)(wu)合成和尿素循環(huan)酶在內皮功能中的(de)(de)重要性，為進(jin)一(yi)步(bu)的(de)(de)臨床(chuang)研(yan)究奠定了(le)基(ji)礎。