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IF?9.0｜山東中醫藥大學孔亮團隊揭示PDK1在糖尿病神經病變中的神經保護機制

高血糖引起的糖代謝異常是糖尿病(DM)患者神經變性和認知功能障礙的一個致病因素。丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)-乳酸軸被認為是代謝重編程與神經系統疾病發病過程之間的關鍵環節。然而，其在糖尿病性神經病變中的作用尚不清楚。2023年11月7日，山東中醫藥大學附屬醫院孔亮團隊在Cell Death & Disease?(IF?9.0) 發表題為“Pyruvate dehydrogenase kinase 1 protects against neuronal injury and memory loss in mouse models of diabetes”的研究論文。文章探討了PDK1在高血糖誘導的異常代謝和神經元損傷中的作用和機制，乙酰輔酶A誘導的組蛋白乙酰化和HIF-1調控PDK1的表達，增強PDK1可能對糖尿病小鼠的認知恢復有保護作用。

研究方法與結果


1、PDK1在糖尿病小鼠海馬神經元中減少，在高糖處理的原代神經元中增加
以往研究表明，海馬神經元損傷可能導致糖尿病小鼠記憶喪失。作者檢測發現PDK1主要在神經元中表達，在糖尿病小鼠海馬背側(DH)的表達顯著降低，但在高糖(HG)處理的原代神經元和Neuro-2a細胞中卻顯著增加。據報道，HG可以增加乙酰輔酶A誘導的系膜細胞組蛋白超乙酰化和基因表達水平，因此，作者研究了乙酰輔酶A誘導的組蛋白乙酰化對PDK1表達的影響。HG處理后，Pdk1基因啟動子的H3K9乙酰化水平明顯升高，使用組蛋白去乙酰化酶抑制劑TSA和SAHA處理均顯著提高了原代神經元和Neuro-2a細胞中Pdk1的mRNA水平。以上數據表明HG刺激PDK1的表達增加可能依賴于乙酰輔酶A誘導的組蛋白乙酰化。進一步分析發現HIF-1參與HG誘導的Pdk1轉錄激活，并在糖尿病小鼠海馬神經元中表達減少。
圖1. HG刺激的神經元中，乙酰輔酶A誘導的組蛋白乙酰化介導PDK1的表達

2、PDK1過表達可減輕海馬ROS生成和神經元凋亡
為了探討PDK1對HG誘導的氧化應激和神經元凋亡的影響，作者將Lenti-PDK1轉染原代神經元和Neuro-2a細胞，PDK1的過表達明顯抑制了HG誘導的氧化應激和神經元凋亡。接下來，作者研究了PDK1在糖尿病小鼠海馬中的作用，小鼠體內注射Lenti-PDK1顯著降低了STZ誘導的ROS釋放，并逆轉了STZ誘導的活性Caspase-3和Bax的增加以及Bcl-2的降低，表明PDK1對線粒體丙酮酸代謝的重編程可能減輕糖尿病高血糖誘導的線粒體ROS的產生，并進一步挽救海馬神經元的凋亡。最后，作者通過對象識別記憶(ORM)和Morris水迷宮實驗進一步證實海馬PDK1具有預防高血糖誘導的神經元凋亡和改善糖尿病小鼠認知功能障礙的能力。
圖2. PDK1減少STZ誘導的小鼠海馬中ROS的產生和神經元凋亡

結論
本研究揭示了一種新的神經元自我保護機制，即乙酰輔酶A介導的組蛋白乙酰化直接上調PDK1，并通過抑制PDH活性來防止HG引發的線粒體代謝過載和氧化應激。然而，海馬中HIF-1的減少損害了糖尿病小鼠PDK1的表達和神經元保護作用。文章揭示了PDK1在高血糖誘導的神經元凋亡和記憶喪失中的有效作用，提示PDK1-乳酸軸可作為治療糖尿病神經病變的靶點。

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