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IF 10.2｜浙江樹人學院史麗云團隊揭示青蒿源性的納米囊泡治療急性肺損傷和病毒性肺炎的作用機制

急性肺損傷（ALI）通常由嚴重的呼吸道感染引起，其特征是免疫細胞異常激活及強烈的炎癥反應，導致廣泛的肺組織損傷，最終發展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。肺泡巨噬細胞（AM）是一種常駐肺部的巨噬細胞群體，在維持組織穩態、清除病原體和協調肺部先天免疫反應方面發揮著重要作用，AM耗竭或分型轉變與肺部疾病息息相關。近年來，植物源性納米囊泡（PDNVs）因其調節宿主免疫并在多種疾病中表現出治療潛力而廣受關注，但其靶向細胞和潛在機制仍不明確。

2024年4月18日，浙江樹人學院轉化醫學研究院史麗云教授團隊在Journal of Nanobiotechnology (IF 10.2)期刊發表題為“Modulation of alveolar macrophage and mitochondrial fitness by medicinal plantderived nanovesicles to mitigate acute lung injury and viral pneumonia”的文章。研究確定了黃花蒿源性的納米囊泡（ADNVs）可緩解肺部病理和組織損傷，并闡明了GABA作為關鍵的效應介質，通過修飾AM和線粒體以恢復組織穩態，揭示了一種新的且有前景的ALI治療方法，為開發以青蒿為基礎的治療方法以對抗包括新冠肺炎在內的關鍵炎癥性肺病提供了理據。


· 研究結果 ·

1、ADNVs中包裹的GABA介導其免疫調節作用


研究團隊制備了青蒿衍生的納米囊泡（ADNVs），并先后通過體外、體內實驗證實ADNVs優先被肺巨噬細胞攝取，促使巨噬細胞重新編程為抗炎M2型以發揮免疫調節功能。先前的研究報道，青蒿素通過γ-氨基丁酸（GABA）途徑調節細胞分化和功能，表明GABA途徑參與了青蒿或相關產品的作用模式，因此研究人員假設青蒿衍生的囊泡可能包裹GABA以介導免疫調節作用。使用GC-MS分析超聲處理后ADNVs的主要成分，發現囊泡中GABA的平均濃度為3.98μg/mL，進一步驗證證實其功效與游離GABA相當甚至更顯著。隨后，研究人員評估了抑制GABA受體對巨噬細胞反應的影響，發現saclofen （GABABR抑制劑）給藥在很大程度上消除了ADNVs介導的炎癥信號傳導抑制，而bicuculline （GABAAR拮抗劑）治療發揮了相對溫和的作用，表明ADNVs通過GABA受體，特別是GABABR的參與發揮抗炎作用。進一步檢測發現含有GABA的ADNVs改善了線粒體活性缺陷，減輕了氧化應激，從而恢復了巨噬細胞的穩態以防止內毒素誘導的不良反應。
含GABA的ADNV抑制炎癥信號

2、肺泡巨噬細胞是ADNVs肺部保護作用所必需的

考慮到ADNVs在調節AM活性中的突出作用以及靜脈給藥時其在肺組織中的富集，研究人員推測ADNVs可能在肺免疫病理學中具有調節作用。利用氣管內滴注內毒素建立了急性肺損傷（ALI）小鼠模型，并給藥ADNVs評估其效果，結果顯示ADNVs治療顯著減輕了內毒素引起的肺部炎癥，改善了小鼠肺部病理，進一步研究表明ADNVs對肺泡巨噬細胞以及潛在的其他先天免疫細胞發揮調節作用。通過檢測LPS刺激的小鼠中AM的線粒體狀態，驗證了ADNVs的線粒體保護作用。為證實ADNVs對AM的直接作用，研究人員隨后應用氯磷酸脂質體（CL2MDP，巨噬細胞去除劑）消耗AM并評估ADNVs的作用，結果發現AM的耗竭損害了ADNVs在減輕內毒素引起的肺部炎癥和損傷方面的作用，表明肺泡巨噬細胞是ADNVs發揮保護作用所必需的。
ADNVs的肺部保護作用需要肺泡巨噬細胞

3、ADNVs可保護小鼠免受流感病毒和SARS-CoV-2假病毒感染

接下來，研究人員驗證了ADNV是否能預防流感肺炎，小鼠感染PR8型流感毒株后給予ADNVs，結果表明，ADNVs治療顯著改善了IAV感染小鼠的肺部病理，減少了細胞浸潤，并減少了BALF蛋白滲漏及病毒載量。此外，ADNVs的給藥還降低了促炎細胞因子的表達，同時AM豐度恢復，MM和中性粒細胞的浸潤減少。因此，數據表明，ADNVs治療通過恢復AM的穩態和組織完整性，為小鼠提供了對抗流感性肺炎的保護。隨后，研究人員驗證了ADNV對SARS-CoV-2的預防保護作用，首先用Ad-hACE2感染小鼠，5天后再用SARS-CoV-2假病毒（psSARS）感染小鼠，組織學檢查顯示，氣管內滴注psSARS導致中度但顯著的肺部炎癥和損傷，同時細胞浸潤、蛋白質滲漏和促炎細胞因子產生增加，ADNVs治療降低了病毒負荷，同時顯著抑制了促炎細胞亞群、MM和中性粒細胞的比例，這些數據表明ADNVs治療減輕了細胞因子風暴樣病理，改善了肺組織的完整性，為小鼠抵御psSARS感染提供了保護。
ADNVs可保護小鼠免受SARS-CoV-2假病毒感染

· 結論 ·
本研究證明了蒿屬衍生的納米囊泡通過調節線粒體完整性和AM適應度在減輕肺部病理和促進疾病恢復方面的潛在作用，深入了解了ALI和ARDS的發病機制，并為開發新冠肺炎等關鍵呼吸道疾病的有效治療開辟了新途徑。

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