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Cell Reports Medicine｜劉長梅/滕兆乾/王寧利團隊報道Lhx2促進視網膜和視神經損傷后的RGC存活和軸突再生

視網膜神經節細胞（RGCs）的軸突形成視神經，將視覺信息從眼睛傳遞到大腦。RGCs及其軸突的損傷或丟失是創傷和退行性疾病（如青光眼）中視覺功能缺陷的主要原因。然而，對于這些神經退行性疾病的神經損傷，目前還沒有有效的臨床治療方法。2024年5月21日，中國科學院動物研究所劉長梅/滕兆乾研究員、北京同仁醫院王寧利教授聯合在Cell Reports Medicine (IF 14.3)發表題為“Lhx2 promotes axon regeneration of adult retinal ganglion cells and rescues neurodegeneration in mouse models of glaucoma”的研究論文。該研究揭示了Lhx2在促進RGC存活和軸突再生中的關鍵作用，為青光眼神經退行性病變提供了一種有前景的神經修復策略。本研究所用AAV2-CAG-PLAP 、 AAV2-CAG-CNTF病毒載體由維真生物助力提供。

研究結果
1、Lhx2的過表達促進ONC模型中RGCs的軸突再生
研究人員向小鼠玻璃體內注射AAV2-LHX2及AAV2-CLAP（對照）以研究Lhx2在RGCs中的功能，病毒注射兩周后進行視神經擠壓損傷，結果顯示Lhx2的過表達顯著促進了軸突再生。CNTF是一種強效神經營養因子，已知可保護視神經損傷后RGC的存活并誘導軸突再生，為了評估Lhx2和Cntf過表達是否具有協同作用，研究團隊進行了AAV2-LHX2和AAV2-CNTF聯合注射，分析發現Lhx2和Cntf的共表達顯著誘導了損傷后RGCs的軸突再生，在距離損傷部位0.25或0.5 mm處軸突再生數量是Cntf單獨治療的兩倍；并且在距離損傷位置0.75、1和1.25 mm處，單獨使用Lhx2治療的效果與Lhx2和Cntf組合相似。這些結果證明了Lhx2過表達在增強中樞神經系統軸突再生方面的治療潛力。進一步研究表明Lhx2過表達在ONC、NMDA誘導的視網膜興奮性毒性模型和磁珠誘導性青光眼模型中具有保護RGC存活的潛力。
Lhx2促進視神經擠壓后RGCs軸突再生

2、Lhx2介導的軸突再生和神經元胞體存活效應對RGCs具有特異性
基于上述結果，研究人員假設Lhx2過表達可能恢復NMDA介導的興奮性毒性損傷小鼠的視覺功能，因此通過視覺電生理學評估了NMDA注射小鼠RGCs的電信號活性，結果證實Lhx2介導的RGC保護可以保持功能性視力。研究表明Lhx2在RPCs中高表達，在成年RGCs中表達水平非常低；在成年期，Lhx2主要在Müller細胞和視網膜中的抑制性中間神經元中表達，因此研究團隊探索了Lhx2過表達誘導的軸突再生和RGC存活是否是RGC特異性的。將AAV2-Flex-LHX2和AAV2-Flex EGFP注射至兩個Cre轉基因小鼠系，使LHX2分別在RGCs（Vglut2-Cre）或抑制性中間神經元（Vgat-Cre）中選擇性表達。結果顯示，單獨在RGCs中表達Lhx2可以顯著促進軸突再生，但在抑制性中間神經元中沒有；在ONC模型或NMDA誘導的興奮性毒性模型中也觀察到類似的結果，Lhx2介導的軸突再生和細胞體存活效應對RGCs具有特異性。
Lhx2介導的軸突再生是RGCs特有的

3、Lhx2通過下調Sema3C促進RGCs軸突再生
通過RNA-seq分析Lhx2過表達誘導的轉錄組變化，揭示了Lhx2在軸突再生過程中抑制重要神經發育基因的功能，并且Sema3C和Pmp22可能是Lhx2的直接下游靶標。已知Sema3C在軸突生長和導向中發揮重要作用，檢測發現Sema3C的表達在視神經損傷后3天達到峰值，Lhx2過表達顯著下調其蛋白水平，并且在RGCs中同時過表達AAV2-LHX2和AAV2-Sema3C后，Lhx2介導的RGCs的軸突再生被Sema3C過表達中和，表明ONC后Lhx2介導的RGCs的軸突再生需要Sema3C的抑制；此外，敲低Sema3C促進了RGCs的軸突再生。另一方面，Pmp22的過表達不能阻斷Lhx2誘導的RGCs的軸突再生，表明Pmp22不是Lhx2的功能性下游靶標。RGC存活結果顯示，在ONC和NMDA誘導的興奮性毒性模型中，通過過表達Lhx2維持的RGC存活獨立于Sema3C。上述結果說明，Sema3C作為Lhx2的下游靶標，主要參與軸突再生，而不是RGC的存活。
Lhx2通過轉錄抑制Sema3C促進RGCs的軸突再生

結論
本研究闡明了Lhx2的過表達促進視網膜和視神經損傷后的RGC存活和軸突再生，并保持功能性視力，Sema3C作為Lhx2下游靶標在促進RGCs的軸突再生中發揮作用。研究結果揭示了Lhx2在治療神經損傷和神經退行性疾病中的巨大潛力。

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