骨關節炎治療新靶標｜祝文濤教授團隊闡明mtDNA-IRF1-ZBP1-RIPK1是參與軟骨細胞損傷的病理軸
骨關節炎（OA）是最常見的退行性疾病之一，影響全球5億多人。關節軟骨的破壞是OA最基本的病理特征，而軟骨細胞是關節軟骨中的主要細胞類型，控制著軟骨的完整性和穩態。目前，OA軟骨細胞損傷和OA發病的分子機制在很大程度上仍有待闡明。Z-DNA結合蛋白1（ZBP1）是一種參與多種炎癥性疾病的核酸傳感器，但它是否以及如何導致OA尚不清楚。
2024年7月18日，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院祝文濤教授團隊在Cell Communication and Signaling (IF 8.2) 上發文“IRF1 regulation of ZBP1 links mitochondrial DNA and chondrocyte damage in osteoarthritis”，研究發現ZBP1表達與OA進展呈正相關，mtDNA-IRF1-ZBP1-RIPK1是參與軟骨細胞損傷的病理軸，抑制該軸可能是治療OA的可行方法。
IHC染色顯示AAV9-shZBP1有效減少了ZBP1陽性細胞數量
研究結果
1、AAV9-shZBP1敲低保護小鼠免受DMM誘導的軟骨退化和骨贅形成
OA樣本和創傷后OA小鼠模型中ZBP1的表達水平上調，表明ZBP1表達與OA進展密切相關。為驗證軟骨細胞中ZBP1的缺失是否能保護小鼠免受OA的侵害，研究團隊將AAV9-shZBP1注射到小鼠膝關節腔內，IHC結果證實，與AAV9-shGFP組相比，AAV9-shZBP1有效地減少了ZBP1軟骨細胞的數量。在首次注射AAV9兩周后，進行DMM手術或假手術，并在術后第56天處死小鼠。與DMM組相比，AAV9-shZBP1組小鼠關節軟骨退化較少，OARSI評分較低。通過評估軟骨下骨和骨贅的變化，發現接受DMM手術的AAV9-shZBP1注射小鼠骨贅形成減少，骨贅評分降低。上述結果表明，軟骨中ZBP1的下調保護了小鼠免受DMM誘導的軟骨退化和骨贅形成的影響。
ZBP1對DMM小鼠的OA進展至關重要
2、ZBP1與RIPK1相互作用，通過NF-κB信號通路促進軟骨細胞損傷
由于ZBP1含有RIP同型相互作用基序（RHIM），ZBP1與其他含RHIM的蛋白質的相互作用是ZBP1信號轉導的基礎，之前的研究表明了RIPK1-NF-κB信號通路在炎性軟骨細胞中的病理作用，因此研究團隊分析了ZBP1和RIPK1在軟骨細胞中的相互作用。IF共定位結果顯示，在TNF-α處理的軟骨細胞中，ZBP1與P-RIPK1的共定位增加，與TNF-α組相比，ZBP1敲低降低了TAK1、P65和RIPK1的磷酸化；IHC結果顯示，與DMM組相比，AAV9-shZBP1還降低了關節軟骨中P-P65和P-RIPK1的表達水平，表明ZBP1可以與RIPK1相互作用以激活RIPK1-TAK1-NF-κB信號通路，介導軟骨細胞炎癥和ECM降解。進一步研究證明ZBP1的表達受IRF1的調節，過表達ZBP1逆轉了IRF1敲低對軟骨細胞的保護作用。
ZBP1與RIPK1相互作用，激活TAK1-NF-κB通路
3、CsA治療抑制ZBP1，減輕軟骨細胞損傷
由于在細胞應激和線粒體功能障礙的條件下，mtDNA可以釋放到細胞質或細胞外空間，與包括ZBP1在內的模式識別受體結合，因此研究團隊進一步探討了OA軟骨細胞釋放的mtDNA是否調節ZBP1。研究發現，TNF-α導致線粒體釋放更多的dsDNA，增加ZBP1和dsDNA的共定位，而CsA（線粒體通透性轉換孔抑制劑）治療不僅降低了細胞質中的mtDNA水平以及ZBP1和dsDNA的結合，還降低了ZBP1、p-RIPK1的表達水平，表明CsA可以抑制mtDNA-ZBP1-RIPK1軸。先前的研究證實IRFs可能受到mtDNA的調控，檢測發現CsA降低了TNF-α處理的軟骨細胞中核IRF1的比例，顯著減輕了軟骨細胞的炎癥反應和ECM降解，表明mtDNA可能在ZBP1的活性和表達中發揮雙重作用，導致軟骨細胞損傷，CsA抑制mtDNA的釋放可以防止TNF-α誘導的軟骨細胞損傷。
mtDNA對IRF1和軟骨細胞損傷的影響
結論
本研究揭示了ZBP1表達與OA之間的正相關關系，mtDNA-IRF1-ZBP1-RIPK1是參與軟骨細胞損傷的病理軸。此外，CsA抑制mtDNA-IRF1-ZBP1軸可保護小鼠免受DMM誘導的OA進展。研究結果強調了ZBP1在連接mtDNA和軟骨細胞損傷中的重要作用，并揭示了一個可能用作OA治療靶點的新軸。
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