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『應用篇』AAV在肺部應用中的靶向策略

1、“SERPINB10 contributes to asthma by inhibiting the apoptosis of allergenic Th2 cells”
原(yuan)文鏈(lian)接：
哮喘（Asthma）是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的慢性炎癥性疾病，常伴隨有氣道炎癥、氣道高反應性、大量粘液分泌和氣道重塑的特征。研究表明，輔助型T細胞2（Th2）及其分泌的細胞因子與哮喘發病機制密切相關；絲氨酸蛋白酶抑制劑家族成員SERPINB10與哮喘的過敏性炎癥有關，但其在過敏性哮喘Th2應答中的作用尚不清楚。
在本研究中，作者通過抑制小鼠SERPINB10表達（利用AAV6載體進行氣管內注射），發現屋塵螨(HDM)誘導的氣道炎癥和Th2反應有所緩解，HDM誘導的Th2細胞因子分泌和HDM特異性IgE水平顯著降低，且誘導了Th2的凋亡增加。本文揭示了SERPINB10通過抑制Th2細胞的凋亡促進哮喘的炎癥發生，闡明了SERPINB10在過敏性哮喘Th2反應中的重要作用。

如圖1所示，研究人員通過HDM誘導構建了哮喘小鼠模型，借助AAV6下調SERPINB10的表達，結果發現小鼠肺組織中SERPINB10的轉錄水平和蛋白表達水平均顯著降低，干擾率約為74.2%。AAV6-SERPINB10 shRNA對于HMD誘導的SERPINB10高表達同樣可以起到很好的干擾效果，并表現為持久有效地抑制。

圖1. AAV6-Serpinb10shRNA干擾效率檢測

2、“circHIPK3 regulates lung fibroblast-tomyofibroblast transition by functioning as a competing endogenous RNA”
原文(wen)鏈接：
特發性肺纖維化（IPF）是一種慢性、進行性、纖維化性間質性肺疾病，發病機制尚不完全清楚，迫切需要新的靶向藥物來阻止其纖維化過程。肺內形成由肌成纖維細胞組成的纖維化灶和細胞外基質(ECM)蛋白的異常表達是IPF的顯著病理特征，而肌成纖維細胞主要來源于成纖維細胞轉化（FMT），因此，了解IPF中FMT過程的調控機制或許將會為IPF治療提供新的靶點。circHIPK3已被鑒定在肺中高表達，且在人成纖維細胞中富集。然而，circHIPK3是否參與介導成纖維細胞的生物學功能尚不清楚。
研究人員利用博萊霉素(BLM)制備IPF小鼠模型，探究了circHIPK3在肺纖維化中的作用，發現circHIPK3在肺纖維化小鼠模型，FMT衍生的肌成纖維細胞中表達上調；沉默circHIPK3（通過AAV6載體進行氣管內注射）可以在體內外抑制成纖維細胞增殖并改善FMT。從機制上來講，circHIPK3作為內源性miR-338-3p的海綿調控FMT：circHIPK3通過抑制miR-338-3p活性導致FMT調控因子SOX4和COL1A1表達增加。總的來說，circHIPK3的干預可能為肺纖維化的治療提供新的見解。