化學遺傳學-DREADDs

1、技術(shu)簡介(jie)

化學(xue)遺傳學(xue)是用遺傳學(xue)方法(fa)對一些(xie)生物(wu)大分子進(jin)行(xing)改造，使其能(neng)和先前無法(fa)識別的小分子進(jin)行(xing)相互作用，從而調控神(shen)經細胞的活(huo)動(dong)，例如DREADDs（designer receptors exclusively activated by designer drugs，只由特定藥(yao)物(wu)激活(huo)的受體）。

 DREADDs是一種基(ji)于(yu)G蛋白(bai)偶聯受體(ti)所改(gai)造的(de)(de)化學(xue)遺傳(chuan)(chuan)學(xue)平臺，通過將不同的(de)(de)G蛋白(bai)偶聯受體(ti)進行改(gai)造，讓它能傳(chuan)(chuan)遞人工合(he)成(cheng)的(de)(de)蛋白(bai)質，修改(gai)后的(de)(de)受體(ti)只能由人工合(he)成(cheng)的(de)(de)特(te)殊化合(he)物來激活(huo)或者抑制，并(bing)激活(huo)相應的(de)(de)GPCR信號(hao)通路，從而引發細胞不同的(de)(de)興奮(fen)性變化。

不同DREADDS對應的細胞(bao)內(nei)信號通路
（Deniz Atasoy and Scott M. Sternson..Physiol Rev. 2018）

hM3Dq 和hM4Di 的DREADD結構和G蛋白耦聯特性
（Jürgen Wess et al, Trends Pharmacol Sci.2013）

然而，當將hM3與(yu)hM4上(shang)的兩(liang)(liang)個保守位點A5.46G和(he)Y3.33C突(tu)變后（上(shang)圖(tu)中紅色叉號表示），兩(liang)(liang)者均不(bu)再與(yu)乙酰膽堿結(jie)合(he)，而是(shi)能與(yu)外源添(tian)加的CNO高(gao)效(xiao)結(jie)合(he)。在CNO刺激(ji)下，HM3Dq起(qi)到激(ji)發神經元的作用(yong)，hM4Di則導致神經元的抑(yi)制。我(wo)們把突(tu)變之后的受體稱之為hM3Dq和(he)hM4Di。

2、DREADDs研(yan)究(jiu)步驟

1、選定合適的DREADDs受體
2、通過轉基因動物或病毒載體，將DREADD基因導入動物體內；
3、動物CNO給藥（控制時間或劑量）；
4、DREADDs受體的有效性的檢測和動物表型檢測；

(Jingwei Jiang,et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2017)

3、DREADDs技術應用

4、DREADDs技術策(ce)略

DREADD基因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)靶向(xiang)常(chang)見(jian)的兩(liang)種策略為病毒(du)注(zhu)射和(he)轉基因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)動物(wu)模型(xing)。目前已開(kai)發出攜帶DREADD轉基因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的重組AAV載體，通(tong)過添加細胞(bao)特(te)異性啟動子，配合立體定位注(zhu)射的方法，實(shi)現(xian)DREADD基因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)在不同組織(zhi)細胞(bao)內的精準表達(da)，利用(yong)(yong)CRE、FLP等(deng)技(ji)術，進一(yi)步實(shi)現(xian)基因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的條(tiao)件可控性表達(da)，如當您有CRE的轉基因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)動物(wu)時，可直接利用(yong)(yong)攜帶DREADD轉基因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的DIO載體。此外，科研工作者還可利用(yong)(yong)一(yi)些特(te)殊(shu)的AAV血清型(xing)，實(shi)現(xian)病毒(du)的逆向(xiang)或跨神經突(tu)觸的感染(ran)。

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